Što možemo naučiti iz miševa modela autizma

Source: https://people.csail.mit.edu/seneff/mouse_models_autism.html

autor: Stephanie Seneff

[email protected]

1. veljače 2018. godine

1. Uvod

Autizam je složen neuroznanstven poremećaj čija se učestalost dramatično povećava u protekla dva desetljeća, u skladu s dramatičnim porastom upotrebe glifosata (aktivni sastojak u prožimajućem herbicidu Roundup) na osnovnim usjevima hrane [1,2]. Iako korelacija ne mora nužno značiti uzročnost, postoji više mehanizama kojima bi se glifosatov poremecaj u ljudskoj biologiji i biologija crijevnog mikrobioma moglo prouzrokovati mnogi od promatranih simptoma i bioloških mjerenja povezanih s autizmom [3, 4].

Zanimljivo je da miševi mogu dobiti sindrom koji izgleda mnogo kao ljudski autizam, a istraživači su uspjeli stvoriti više pasmina “dizajnerskih miševa” koji pokazuju autistične socio-komunikativne deficite. Ovi mišji sojevi pokazali su se vrlo korisnima za pomoć u razumijevanju patologije ljudskog autizma, iako mapiranje nije savršeno. Jedan takav soj je prirodni inbred soj poznat kao BTBR T+tf/J miševa (BTBR za kratko) [5, 6]. Drugi model miša generira se izlaganjem mozga miša brana toksičnoj kemikaliji koja emulira virusnu infekciju tijekom trudnoće i to je rezultiralo izražavanjem ponašanja sličnih autizmu u mnogim mladuncima [7, 8, 17]. U onom što je možda najočuvaniji eksperiment zbog svoje specifičnosti, istraživači su mogli stvoriti autizam u miševima jednostavno uklanjanjem sposobnosti mozga da proizvode važnu biološku molekulu nazvanu heparan sulfat, inaktiviranjem samo u mozgu, gen koji kodira specifičnog enzima koji je bitan za njegovu sintezu [9]. Ova je manipulacija učinjena pri rođenju. Autori su napisali u članku: “Zanimljivo, ti mutirani miševi prikazuju skoro cijeli niz autističnih simptoma, uključujući poremećaje u društvenoj interakciji, izražavanje stereotipnih, ponavljajućih ponašanja i oštećenja u ultrazvučnoj vokalizaciji.” Mnoge od jedinstvenih značajki koje se pojavljuju u tim modelima miša, osobito s obzirom na poremećaje crijevnih mikroba, imaju paralele između autistične djece.

Glifosat se opsežno koristi u poljoprivredi, kako na genetski inženjerima Roundup-Spreman usjeva, tako i na ostalim jezgrama usjeva, kao što su pšenica i šećerna trska, kao desikant neposredno prije žetve. Naša opskrba hranom je visoko kontaminirana glifosatom, i toliko je djece u Americi svakodnevno izloženo ovoj toksičnoj kemikaliji. Najnoviji broj koji dolazi iz Centara za kontrolu bolesti o stopi autizma u SAD-u je jedan od svake 36 djece od 2017, veći od bilo koje prethodne godine.

2. Heparan sulfat i moždani ventrikuli

Činjenica da je manipulacija tako specifična za heparan sulfat u mozgu dovoljna da potakne autizam kod miševa sugerira da nedostatak mozga u heparanskom sulfatu može biti ključna središnja patologija u ljudskom autizmu. Doista, mnoge genetske mutacije povezane s autizmom uključuju enzime povezane sa sintezom tzv. Izvanstaničnog matriksa [10]. Ovo je ne-stanična komponenta tkiva i organa, koja ne samo da pruža fizičke skele, već i inicira i orkestrira mnoge biomehaničke i biokemijske signale koji upravljaju fiziološkim odgovorima na stanične stimulanse 11. Niz mutacija povezanih s ljudskim autizmom javlja se u nizu gena koji se nazivaju “glikogeni”, koji kodiraju proteine ​​i lipide koji su vezani za heparan sulfat u matrici, tvoreći “heparan sulfat proteoglikane” (HSPG) ili enzime koji su uključeni u “glikozilaciju” – vezanje heparansulfata i sličnih kompleksa molekula lanca šećera na te proteine ​​i lipide [10].

Ventrikuli mozga su mreža šupljina u sredini mozga koja su napunjena cerebrospinalnom tekućinom. Heparan sulfat (HS) je istaknut u ventrikulama, koji se nalaze unutar struktura nazvanih “fraktoni”, koji čine matičnu nišu koja inicira neurogenezu [12]. Pod vodstvom HSPG-a unutar ovih specijaliziranih izvanstaničnih matričnih zona, matične stanice proliferiraju i diferenciraju u specijalizirane stanice i migriraju u mozak kako bi zamijenile oštećene neurone. Istraživanja miševa pokazala su da poremećaj enzima koji je neophodan za sintezu HS u ranim razvojnim stadijima mišjih embrija rezultira ozbiljnim poremećajem razvoja mozga [13].

Već sam spomenuo inbred BTBR pasmine miševa koji su opsežno proučavani zbog autističnog profila [5, 6, 14]. Baš kao i miševi s poremećenim HS sintezom u mozgu, ti BTBR miševi također pokazuju nedostatak HS-a u mozgu [14]. Morfološki razvoj mozga izgleda normalno, s velikim izuzetkom da nedostaje corpus callosum, debeli niz živčanih vlakana koji povezuje lijevu i desnu stranu mozga i tvori krov nad komorama. Sastoji se od čvrsto upakiranih tragova bijele tvari, koji se sastoji od velikih aksona u ogromnim količinama mijelinske ovojnice. U autističnoj djeci također je utvrđeno da imaju abnormalnu bijelu tvar u mijelinskoj ovojnici mozga, koja je također iscrpljena u sadržaju vode [15]. Zanimljivo je da se neki ljudi rađaju bez corpus callosuma ili one koji su smanjeni u veličini, a neki od njih mogu savršeno funkcionirati u društvu. Međutim, studija je pokazala da gotovo polovica djece s ovim defektom ima autističke osobine [16].

3. BTBR miševi: crijevo pitanja

Seminalna studija na tim BTBR miševima pokazala je specifične poremećaje u crijevima koji su pretpostavljeni da dovode do neuroloških učinaka kroz interakcije duž osi crijevnog mozga [18]. Najočitiji poremećaj promatran je bio poremećaj u sintezi žučnih kiselina u jetri i njihovu daljnju modifikaciju gut bakterijama. Normalno, jetra sintetizira žučne kiseline iz kolesterola i konjugira ih sa taurinima ili glicinom prije nego što ih otpremaju do crijeva ili ih puferiraju u žučnom mjehuru. Odgovornost je specifičnih vrsta crijevnih bakterija, uglavnom bifidobakterija, dekonjugirati konjugirane žučne kiseline, oslobađajući taurin ili glicinsku molekulu za daljnji metabolizam. Ovo je neophodan korak prije nego žučne kiseline mogu dalje biti modificirane drugim bakterijama, posebice vrsta Blautia, u sekundarne žučne kiseline. Stoga postoje mnoge različite varijante žučnih kiselina, a različiti oblici imaju različite signalne efekte koji utječu na peristaltiku i integritet barijere.

Za ove BTBR miševe je utvrđeno da imaju manjak sinteze žučnih kiselina u jetri, kao i daljnji nedostatak u njihovoj dekonjugaciji i njihovo pretvaranje u sekundarne žučne kiseline mikrobiota. To je bilo u skladu s uočenim značajnim smanjenjem populacije bifidobakterije i Blautia.

4. Je li glifozat izazvao autizam u BTBR miševima?

Lako je tvrditi da se te abnormalnosti mogu djelomično pripisati ekspoziciji glifosata. Ti miševi su potomci višestrukih generacija inbred lab miševa koji su gotovo sigurno hranili stalnu dijetu glifosata u njihovoj hrani za mišu proizvedenu od genetski modificiranih Roundup-Spreman kukuruza i soje. Smanjena opskrba žučnih kiselina u svakoj generaciji i izravna toksičnost glifosata na određene vrste bakterija, mijenjala bi se mikrobiološka raspodjela tijekom vremena. Stoga, crijevni mikrobi koji su prenijeli s generacije na generaciju mogu održati patološku distribuciju pod utjecajem glifosata koji djeluje kao antibiotik i enzimski razgradivač [19].

Sinteza kisele kiseline bitno ovisi o enzimima citokroma P450 (CYP) u jetri. Pokazano je da glifosat jako smanjuje ekspresiju enzima CYP u jetri štakora [19, 20]. Istraživanje mikrobiota peradi pokazalo je da su Bifidobakterije posebno visoko osjetljive na glifosat, u usporedbi s ostalim ispitanim vrstama [21]. Logično je da Bifidobakterije pate od izloženosti glifosatu zbog njihove uloge u dekonjugiranju žučnih kiselina, jer se očekuje da glifosat zamijeni glicin tijekom koraka konjugacije zbog činjenice da je to aminokiselinski analog glicina [22, 23 ]. Bifidobakterije će biti zadužene za dekonjugiranje glifosata iz žučnih kiselina, a zatim će biti direktno izložene oslobodenom molekulu glifosata.

BTBR miševi također pokazuju oslabljenu serotoninsku sintezu koja je rezultirala usporenom peri-stalizom i problemima konstipacije i tankog crijevnog bakterija (SIBO). To se također lako objašnjava glifosatom, budući da je poznato razbijanje sinteze aromatičnih aminokiselina kroz put kroz šima [19]. Mikrobi crijeva proizvode ove esencijalne aminokiseline kako bi ih dostavili domaćinu, a jedan od njih, triptofan, preteča je serotoninu. Štoviše, BTBR miševi imali su smanjenu razinu acetata u crijevima, kratkotrajnu masnu kiselinu koja je normalno nastala gut mikrobima, posebno bifidobakterije [24] tijekom probavu masti i važan gorivo koje se ulijeva u Krebsov ciklus da bi proizvela energiju. Nedostatak acetata u crijevima također je vidljiv kod ljudskog autizma, a to je bilo povezano s nedostatkom bifidobakterija [25].

5. Studije miševa izloženih glifosatu

Izlaganje mužjaka miševa herbicidima na bazi glifosata tijekom razdoblja maloljetničkog i odraslog razdoblja dovelo je do značajnog smanjenja razine serotonina u nekoliko jezgri u mozgu [26]. To je bilo povezano s gubitkom tjelesne težine, smanjenom lokomotornom aktivnošću i povećanjem anksioznosti i depresivnog ponašanja. Serotonin, proizveden u mozgu ili crijevu, sulfatizira se u tranzitu, a melatonin, koji je izveden iz serotonina, također je sulfatiran. U članku objavljenom u 2015. godini tvrdili smo da glifosat može surađivati ​​s aluminijem kako bi izazvao disbiju crijeva i poremećaj funkcije pinealne žlijezde u mozgu [2]. Pisočna žlijezda proizvodi sulfatni melatonin i distribuira ga u cerebrospinalnu tekućinu ventrikula za vrijeme spavanja. Predložili smo da važna uloga za melatonin jest isporuka sulfata u neurone kako bi se povećala količina sulfata u HSPG-ima. Heparan sulfat igra značajnu ulogu u uklanjanju staničnog otpada, što je važan aspekt spavanja. I poremećaj spavanja zajednička je značajka autizma [27]. Dakle, ovo se približava zatvaranju jaza između nedostatka heparan sulfata u mozgu BTBR miševa i njihovih gastrointestinalnih poremećaja.

6. Taurin: molitvena molekula?

Čak i prije nego što sam znao riječ glifosat, objavio sam članak, zajedno s ostalim kolegama, pod nazivom: “Je li encefalopatija mehanizam za obnovu sulfata u autizmu?” [28]. U ovom smo radu raspravljali o ključnoj ulozi heparan sulfata u mozgu i potencijalnoj vezi s autizmom. Predložili smo da taurin igra središnju ulogu u obnavljanju sulfata u mozak pod stresnim uvjetima. Znatiželjno, ljudske stanice nisu u mogućnosti metabolizirati taurin, no prehrambeni taurin se može pretvoriti u sulfat pomoću crijevnih mikroba. Mozak, srce i jetra pohranjuju velike količine taurina, a taurin se oslobađa u cirkulaciju tijekom encefalopatije (oteklina mozga) ili tijekom srčanog udara. Taj taurin se zatim uzima u jetri i konjugira u žučne kiseline. Taurin, koji se dobiva dekonjugirajućim crijevnim mikroorganizmima, može se zatim oksidirati u sulfat, kako bi se povećao potrošni materijal u krvi. Pretpostavljam, iako je u ovom trenutku to samo spekulacija, da žučne kiseline služe ključnoj ulozi u olakšavanju reakcije koja oslobađa sulfonatni dio od taurina, možda sidrenjem taurinske molekule u bakterijskoj membrani. Daljnja oksidacija oksidacijom sulfita daje sulfat. Glifosat’s štetni učinci na bifidobakterije bi ometali proizvodnju sulfata iz taurina putem crijevnih mikroba, zbog oštećenja sposobnosti odstranjivanja taurina iz žučnih kiselina.

7. Klostridija rast i rast autizma uzrokovanih cjepivom

Vrlo različiti mišji model autizma uključuje izlaganje trudne mišje brane virusima poput čestica tijekom trudnoće. Dvije publikacije koje opisuju jedan takav eksperiment stekle su znatnu pažnju od medija, osobito zato što su pokazale povezanost između određenog profila kolonizacije gutne mikrobe u brani i osjetljivosti na autizam kod mladica [7, 8]. Štenci nisu samo pokazali klasično autistično ponašanje, nego su imali i “zakrpe neorganizirane kortikalne citoarhitekture” unutar određene regije u somatosenzoriziranom korteksu njihovog mozga, što je arhitektonski razotkrilo razvoj mozga.

Autori su zabilježili da je autistični profil nastao samo ako je brana imala pretjeranu zastupljenost specifičnog vlaknastog soja Clostridia u crijevima, što zauzvrat dovodi do ekspresije tipa “Th17” imunološkog odgovora imunološkog sustava brane. Komunikacija između crijeva i mozga, izvanredno, vodila je signalnoj kaskadi koja je imala izravan utjecaj na fetuse u razvoju. Čestice slične virusu, nazvane “poliinozin: polivitidilna kiselina” (poli (I:C)) ubrizgane su u mozak brane na dan embrija 12.5. Ove čestice nisu životni oblik, ali oni zavaravaju imunološki sustav mozga u uvjerenju da je došlo do viralne invazije u mozgu, a to je sam imunološki odgovor, a ne virusna infekcija, koja uzrokuje preaktivan odgovor koji negativno utječe na razvoj mozga u potomstvu. I još iznenađujuće je da se defekti razvijaju u mišjim mladuncima samo ako postoji određena distribucija crijevnih mikroba koji favoriziraju nitaste Clostridia vrste.

Raniju studiju koja koristi ovaj isti model miša ubrizgavanja trudne brane s poli (I:C) povezuje Clostridia rast i oslobađa određene toksine, i, izvanredno, povezuje toksine izravno s autizmom [17]. Nekoliko vrsta Clostridia proizvodi toksične fenolne metabolite kao što su 4-etilfenil sulfat (4EPS) i p-krezol sulfat. Potomstvo izloženih mišjih brana pokazalo je nevjerojatno 45-struko povećanje razine seruma 4EPS, kao i povišene razine p-krezol sulfata. To je bilo povezano s povišenim razinama upalnih čimbenika u krvi majke, posteljice i aminiotičke tekućine. Značajno je da je 3 tjedna liječenje mladih zdravih miševa s 4EPS kalijskim solima bilo dovoljno za induciranje autističnih simptoma kod tih miševa. Nadalje, probiotičko liječenje s vrstom Bacteroides fragilis ublažava autistične simptome u potomstvu izloženih brana poli (I:C).

Ti seminalni pokusi podrazumijevaju da prekomjerni rast vrsta Clostridia u crijevima može potencijalno uzrokovati sličan odgovor kod trudnice koja prima cjepivo protiv gripe. Studija o peradi koja se spominje ranije pokazala je izrazitu manjak osjetljivosti na glifosat među različitim vrstama Clostridia. Glifosat također inducira propusnu barijeru gutanja, vjerojatno djelomično zbog poremećaja homeostaze žučne kiseline, kao što je opaženo u studiji na BTBR miševima [18], ali i kroz njegovu indukciju sinteze zonulina u enterocitima midguta, izravno pokrećući otvaranje prepreke [29]. Pukotina prepreka crijeva dovodi do propusne moždane barijere, što bi omogućilo čimbenicima virusa gripe da pristupaju mozgu majke, izazivajući upalni odgovor i rezultirajuću signalnu kaskadu koja je promijenila razvoj fetusa. Poremećaj mozga mladunaca dogodio se unutar somatosensornog korteksa. Intrigantno, razvoj živčanih vlakana u corpus callosumu koji povezuje somatosenzorni korteks između dvije polutke ovisi o neuronskoj aktivnosti unutar somatosenzornih korteksa, što može biti suzbijeno od strane nekih toksina kao što je toksin tetanusa [30].

8. Ljudski studiji su konzistentni s mišjim studijama

Nedavna studija William Shawa uključivala je skup tripleta, dva dječaka i djevojčicu [31]. Oba dječaka imala je dijagnozu autizma i djevojka je imala poremećaj napadaja. Utvrđeno je da sva trojica imaju visoku razinu glifosata u mokraći. Također su imali pretjeranu zastupljenost Clostridia vrsta u crijevima, koji su predloženi da pridonose procesu bolesti kroz oslobađanje toksičnih fenolnih metabolita. Druga studija iz 2017. godine na mikrobioma crijeva autističnih djece s upalnom bolesti crijeva u usporedbi s normalnim kontrolama pokazala je smanjenje Blautia vrsta (smanjen metabolizam žučne kiseline) i povećanje nekoliko vrsta Clostridia koje su bile povezane s smanjenom razinom triptofana i oštećenom serotonin homoestazijom, zajedno s prekomjerna ekspresija Th17, što je u skladu s različitim istraživanjima modela miša [32].

9. Zaključak

Ukratko, poremećeni mikrobiomi crijeva (koji mogu biti uzrokovani glifosatom) dovode do propusne barijere gutanja, propusne moždane barijere i propusne placentarne barijere. To omogućuje otrovne tvari poput aluminija, fenolnih spojeva i glifosata, kao i živih virusa i endotoksina iz cjepiva, da napadnu mozak i, prekršavanjem placentarne barijere, izložiti fetusu na štetu. Prekomjerna imunološka reakcija na ove uvrede ometa razvoj neurona i uzrokuje autistično ponašanje kod mišjih štenaca i kod djece čije su majke slične izloženosti.

BTBR miševi su postali autistični nakon mnogih generacija inbreeding tijekom izloženosti glifosata u laboratoriju. Bilo bi vrlo zanimljivo saznati što će se dogoditi ako se skupina BTBR miševa dade hranjivim tvarima organskim dijetama i čistom vodom, a dopušteno je reproducirati kroz više generacija sa ovom zdrava prehrana. Bi li potomci izgubili dijagnozu autizma? Ako jesu, to bi nam mnogo govorilo o važnosti organske prehrane ljudskom zdravlju i uvelike će ojačati ideju da je glifosat uzročni čimbenik autizma.

Reference

[1] Swanson N, Leu A, Abrahamson J, Wallet B. Genetically engineered crops, Glifosat and the deterioration of health in the United States of America. Journal of Organic Systems 2014; 9: 6–37.
[2] Seneff S, Swanson N, Li C. Aluminum and Glifosat Can Synergistically Induce Pineal Gland Pathology: Connection to Gut Dysbiosis and Neurological Disease. Agricultural Sciences 2015; 6: 42–70.
[3] Beecham JE, Seneff S. Is there a link between autism and Glifosat–formulated herbicides? Journal of Autism 2016; 3:1.
[4] Beecham JE, Seneff S. The Possible Link between Autism and Glifosat Acting as Glycine Mimetic – A Review of Evidence from the Literature with Analysis. J Mol Genet Med 2015; 9:4
[5] McFarlane HG, Kusek GK, Yang M, Phoenix JL, Bolivar VJ, Crawley JN. Autism–like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice. Genes Brain Behav. 2008;7(2):152–63. Epub 2007 Jun 7.
[6] Scattoni ML, Ricceri L, Crawley JN. Unusual repertoire of vocalizations in adult BTBR T+tf/J mice during three types of social encounters. Genes Brain Behav 2011; 10:44–56.
[7] Kim S, Kim H, Yim YS, Ha S, Atarashi K, Tan TG, Longman RS, Honda K, Littman DR,, Choi GB, Huh JR. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature 2017;549: 528–532.
[8] Yim YS, Park A, Berrios J, Lafourcade M, Pascual LM, Soares N, Kim JY, Kim S, Kim H, WSaisman A, Littman DR, Wickersham IR, Harnett MT, Huh JR, Choi GB. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature 2017;549: 482–487.
[9] Irie F, Badie–Mahdavi H, Yamaguchi Y. Autism–like socio–communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 27; 109(13): 5052–5056.
[10] Dwyer CA, Esko JD. Glycan susceptibility factors in autism spectrum disorders. Mol Aspects Med. 2016;51:104–14.
[11] Frantz C, Stewart KM, Weaver VM The extracellular matrix at a glance. J Cell Sci 2010 123: 4195–4200.
[12] Mercier F. Fractones: extracellular matrix niche controlling stem cell fate and growth factor activity in the brain in health and disease. Cell. Mol. Life Sci. 2016; 73:4661–4674.
[13] Inatani M, Irie F, Plump AS, Tessier–Lavigne M, Yamaguchi Y. Mammalian brain morphogenesis and midline axon guidance require heparan sulfate. Science. 2003;302(5647):1044–6.
[14] Mercier F1 Kwon YC, Douet V. Hippocampus/amygdala alterations, loss of heparan sulfates, fractones and ventricle wall reduction in adult BTBR T+ tf/J mice, animal model for autism. Neurosci Lett. 2012;506(2):208–13.
[15] Deoni SC, Zinkstok JR, Daly E, Ecker C; MRC AIMS Consortium, Williams SC, Murphy DG. White–matter relaxation time and myelin water fraction differences in young adults with autism. Psychol Med. 2015 Mar;45(4):795–805.
[16] Lau YC, Hinkley LB, Bukshpun P, Strominger ZA, Wakahiro ML, Baron–Cohen S, Allison C, Auyeung B, Jeremy RJ, Nagarajan SS, Sherr EH, Marco EJ. Autism traits in individuals with agenesis of the corpus callosum. J Autism Dev Disord. 2013 May;43(5):1106–18.
[17] Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013;155(7):1451–63.
[18] Golubeva AV, Joyce SA, Moloney G, Burokas A, Sherwin E, Arboleya S, Flynn I, Khochanskiy D, Moya–Pérez A, Peterson V, Rea K, Murphy K, Makarova O, Buravkov S, Hyland NP, Stanton C, Clarke G, Gahan CGM, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota–related Changes in Bile Acid & Tryptophan Metabolism are Associated with Gastrointestinal Dysfunction in a Mouse Model of Autism. EBioMedicine.2017;;24:166–178.
[19] Samsel A, Seneff S. Glifosat’s Suppression of Cytochrome P450 Enzymes and Amino Acid Biosynthesis by the Gut Microbiome: Pathways to Modern Diseases. Entropy 2013; 15: 1416–1463.
[20] Hietanen E, Linnainmaa K, Vainio H. Effects of phenoxyherbicides and Glifosat on the hepatic and intestinal biotransformation activities in the rat. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1983; 53: 103–112.
[21] Shehata AA, Schrödl W, Aldin AA, Hafez HM, Krüger M. The Effect of Glifosat on Potential Pathogens and Beneficial Members of Poultry Microbiota in Vitro. Current Microbiology 2013; 66: 350–358.
[22] Ssmsel A, Seneff S. Glifosat pathways to modern diseases V: Amino acid analogue of glycine in diverse proteins. Journal of Biological Physics and Chemistry 2016;16: 9–46.
[23] Qingli Li,1,2 Mark J Lambrechts,1 Qiuyang Zhang,1 Sen Liu,1 Dongxia Ge,1 Rutie Yin,2 Mingrong Xi,2 and Zongbing You1 Glifosat and AMPA inhibit cancer cell growth through inhibiting intracellular glycine synthesis. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 635–643.
[24] Fukuda S, Toh H, Hase K, Oshima K, Nakanishi Y, Yoshimura K, Tobe T, Clarke JM, Topping DL, Suzuki T, Taylor TD, Itoh K, Kikuchi J, Morita H, Hattori M, Ohno H. bifidobakterije can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011;469(7331):543–7. [25] Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism–comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011 Mar 16;11:22.
[26] AitBaliY,Ba–MhamedS,BennisM.Behavioralandimmunohistochemicalstudyofthe effects of subchronic and chronic exposure to Glifosat in mice. Front. Behav Neurosci 2017; 11: 146.
[27] Devnani PA, Hegde AU. Autism and sleep disorders. J Pediatr Neurosci. 2015 Oct–Dec; 10(4): 304–307.
[28] Seneff S, Lauritzen A, Davidson R, Lentz–Marino L. Is Encephalopathy a Mechanism to Renew Sulfate in Autism? Entropy 2013; 15: 372–406.
[29] Gildea JJ, Roberts DA, Bush Z. Protective Effects of Lignite Extract Supplement on Intestinal Barrier Function in Glifosat–Mediated Tight Junction Injury. Journal of Clinical Nutrition and Dietetics 2017;3(1):1.
[30] Wang CL, Zhang L, Zhou Y, Zhou J, Yang XJ, Duan SM, Xiong ZQ, Ding YQ. Activity–dependent development of callosal projections in the somatosensory cortex. J Neurosci. 2007;27(42):11334–42.
[31] Shaw W. Elevated Urinary Glifosat and Clostridia Metabolites With Altered Dopamine Metabolism in Triplets With Autistic Spectrum Disorder or Suspected Seizure Disorder: A Case Study. Integrative Medicine 2017;16(1): 50–57.
[32] Luna RA, Oezguen N, Balderas M, Venkatachalam A, Runge JK et al. Distinct Microbiome–Neuroimmune Signatures Correlate With Functional Abdominal Pain in Children With Autism Spectrum Disorder. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017;3(2):218–230.

What We can Learn from Mouse Models of Autism. by Stephanie Seneff is licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 United States License.

 

Uncategorized
Putem mazesa do matematike

Source: http://www.math.stonybrook.edu/~tony/mazes/cretangame.html Tony Phillips Crtanje na Kretsko labirint kao igra Križanski labirint može se izvući kao igra, neka vrsta sustavnog dojma: početi s križem, četiri L’i četiri točke kao što je prikazano na lijevoj strani, a zatim spojite krajeve lika lukovima, počevši od središnjeg para, a zatim uvijek koristite sljedeća dva …

Uncategorized
HERARIJU KREATIVNOSTI

Source: http://www.johnagowan.org/chain.html JOHN A. GOWAN  Veljače 2016. godine početnu stranicu (stranica 1) početnu stranicu (stranica 2) E-knjiga Sažetak A „lanac” kreativnosti priznaje, iz „Multiverzuma” čovječanstvu, što predstavlja buđenje u svemir za sebe. HERARIJU KREATIVNOSTI 1) Multiverzuma  -> stvaranje svemira Multiversi su primarni izvor (Prvi Uzrok) kreativne energije i svih mogućih svemira. Neki …

Uncategorized
Bin Laden: iza maske terorista

Source: http://crab.rutgers.edu/~goertzel/osama.htm New York: Arcade Books, 2002 Adam Robinson 296 stranica ISBN: 1559706406 Tvrdi povez, $23.95 Adobe e-knjiga, $11.16 iz: http://arcadepub.com/Book/index.cfm?GCOI=55970100002980 pregledao dr. Ted Goertzel. [email protected] Ovaj je pregled objavljen u Clio’s Psyche, ožujak 2002. Ova knjiga nije psychobiography, ali to pruža više informacija o Osame bin Ladena djetinjstva i osobni život nego …